Terapie celowane i immunoterapia w raku jelita

Rak jelita grubego to rodzaj nowotworu atakującego okrężnicę lub odbytnicę. Na całym świecie rak jelita grubego jest trzecim najczęstszym nowotworem złośliwym i drugą najczęstszą przyczyną zgonów spowodowaną przez nowotwory. Dodatkowo jest to jeden z nowotworów, którego częstość występowania wzrasta i stanowi 11% wszystkich rozpoznanych nowotworów. Według szacunków GLOBOCAN 2022 w 2022 r. na całym świecie było 1,14 miliona nowych przypadków raka jelita grubego. Co więcej, przewiduje się, że w miarę dalszego rozwoju liczba ta wzrośnie do 1,99 miliona w 2050 r. Chociaż choroba ta może dotknąć każdego, w każdym wieku, rak jelita grubego dotyka głównie osoby starsze. Ze względu na swoją etiologię może występować jako sporadyczny (70% przypadków), jako skutek rodzinnej polipowatości gruczolakowej (20%) oraz w wyniku innych zespołów dziedzicznych (10%).

Przy dzisiejszym zaawansowaniu medycyny, a zwłaszcza dzięki ciągle rozwijającej się wiedzy na temat mechanizmów powstawania nowotworów, większość wcześnie wykrytych nowotworów jest zupełnie wyleczalna. Główną trudność terapeutyczną sprawia fakt, iż każdy przypadek jest inny i może być spowodowany wieloma różnymi czynnikami molekularnymi. Kluczem do odpowiedniego doboru terapii, a w konsekwencji do pełnego powrotu do zdrowia jest precyzyjna diagnostyka genetyczna.

Poniżej opisujemy terapie stosowane u pacjentów z rakiem jelita grubego.

Inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), czyli leki, które blokują działanie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) białka, które może działać nieprawidłowo,
a w konsekwencji sprzyjać wzrostowi komórki, blokować apoptozę, zwiększać produkcję czynników angiogenezy i ułatwiać proces powstawania przerzutów. Do leków z grupy inhibitorów EGFR stosowanych u pacjentów w rakiem jelita grubego należą:

• panitumumab stosowany w skojarzeniu z chemioterapią typu FOLFIRI w leczeniu pierwszego rzutu. W skojarzeniu z irynotekanem w przypadku nowotworów, które nie reagują już na chemioterapię opartą na irynotekanie oraz w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiła progresja po chemioterapii opartej na oksaliplatynie i irynotekanie.
• cetuksymab stosowany w połączeniu z chemioterapia typu FOLFOX w leczeniu pierwszego rzutu oraz jako terapia po progresji choroby po wcześniejszym leczeniu chemioterapią zawierającą fluoropirymidynę, oksaliplatynę i irynotekan.

Należy jednak pamiętać, że leki te można zastosować jedynie u pacjentów, którzy nie są nosicielami mutacji somatycznych w genach HRAS, NRAS i KRAS.

Inhibitory angiogenezy. Aby nowotwory mogły rosnąć, muszą tworzyć nowe naczynia krwionośne, które zapewnią im odżywienie. Proces ten nazywany jest angiogenezą. Inhibitory angiogenezy pomagają zatrzymać powstawanie nowych naczyń krwionośnych. Inhibitory te to na ogół przeciwciała monoklonalne, które atakują śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń (VEGF), białko pomagające
w tworzeniu nowych naczyń krwionośnych. Przykłady inhibitorów VEGF:

• bewacyzumab stosuje się w połączeniu z dożylną chemioterapią opartą na 5-fluorouracylu w leczeniu pierwszego lub drugiego rzutu.
• ramucirumab stosuje się w połączeniu z chemioterapią typu FOLFIRI, w leczeniu po progresji choroby w trakcie lub po wcześniejszej terapii bewacyzumabem, oksaliplatyną
  i fluoropirymidyną.
• fruquintinib stosowany jako pojedynczy lek u pacjentów, u których wystąpiła progresja po leczeniu chemioterapią.

Terapia ukierunkowana na HER2. Niektóre nowotwory wykazują ekspresję białka zwanego HER2, na które mogą działać określone leki. Jeśli tak się stanie, nowotwór nazywa się HER2-dodatnim.
W przypadku osób z zaawansowanym rakiem jelita grubego z dodatnim receptorem HER2 opcją może być leczenie skojarzeniem tukatynibu i trastuzumabu. To połączenie można zastosować tylko wtedy, gdy nie ma mutacji w genach RAS. Wydaje się również, że terapie ukierunkowane na HER2 nie działają tak dobrze w przypadku guzów z mutacjami PIK3CA.

Inhibitory BRAF. Niektóre nowotwory mają specyficzną mutację zwaną BRAF V600E, do leczenia nowotworów z tą mutacją można zastosować klasę terapii celowanych zwanych inhibitorami BRAF.
U chorych na raka jelita grubego z przerzutami z tą mutacją stosuje się skojarzone leczenie
z zastosowaniem inhibitora BRAF, enkorafenibu i inhibitora EGFR, cetuksymabu.

Terapie tumor-agnostyczne, czyli leki, które nie są specyficzne dla określonego rodzaju nowotworu
i miejsca, w którym się rozpoczął, ale skupiają się na konkretnej zmianie genetycznej. Przykłady takich leków przeznaczone dla pacjentów rakiem jelita grubego obejmują: larotrektynib i entrektynib. Leki te są przeznaczone dla pacjentów, u których wykryto fuzję genów NTRK.

Immunoterapia przy pomocy „checkpoint inhibitors”

Kiedy układ odpornościowy wykryje coś szkodliwego, wytwarza przeciwciała. Leki z grupy checkpoint inhibitors to przeciwciała monoklonalne, które mogą pomóc w walce z rakiem i są wykorzystywane przez organizm do zatrzymania odpowiedzi układu odpornościowego i zapobiegania atakowi układu odpornościowego na zdrowe komórki.

• Pembrolizumab celuje w PD-1, receptor znajdujący się na komórkach nowotworowych, zapobiegając ukrywaniu się komórek nowotworowych przed układem odpornościowym. Pembrolizumab stosuje się w leczeniu nieresekcyjnego lub przerzutowego raka jelita grubego, który charakteryzuje się wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub niedoborem naprawy niedopasowania (dMMR).
• Niwolumab stosuje się w leczeniu chorych z rakiem jelita grubego z przerzutami MSI-H lub dMMR, który urósł lub rozprzestrzenił się po leczeniu chemioterapią fluoropirymidyną (taką jak kapecytabina i fluorouracyl), oksaliplatyną i irynotekanem.
• Dostarlimab jest inhibitorem punktu kontrolnego układu odpornościowego PD-1. Można go stosować w leczeniu nawrotowego lub przerzutowego raka jelita grubego z dMMR.
• Połączenie niwolumabu i ipilimumabu. Ta kombinacja inhibitorów punktów kontrolnych została zatwierdzona do leczenia pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami MSI-H lub dMMR, który urósł lub rozprzestrzenił się po leczeniu chemioterapią z użyciem fluoropirymidyny, oksaliplatyny i irynotekanu.

Bibliografia

1. Shin AE, Giancotti FG, Rustgi AK. Metastatic colorectal cancer: mechanisms and emerging therapeutics. Trends Pharmacol Sci. 2023 Apr;44(4):222-236. doi: 10.1016/j.tips.2023.01.003. Epub 2023 Feb 23. PMID: 36828759; PMCID: PMC10365888.
2. Johdi NA, Sukor NF. Colorectal Cancer Immunotherapy: Options and Strategies. Front Immunol. 2020 Sep 18;11:1624. doi: 10.3389/fimmu.2020.01624. PMID: 33042104; PMCID: PMC7530194.
3. Piawah S, Venook AP. Targeted therapy for colorectal cancer metastases: A review of current methods of molecularly targeted therapy and the use of tumor biomarkers in the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancer. 2019 Dec 1;125(23):4139-4147. doi: 10.1002/cncr.32163. Epub 2019 Aug 21. PMID: 31433498.
4. https://www.cancer.net/cancer-types/colorectal-cancer
5. https://www.facingourrisk.org/info/risk-management-and-treatment/cancer-treatment/by-cancer-type/colorectal/biomarkers-targeted-immunotherapies