Badania genetyczne w raku wątrobowokomórkowym HCC

Rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma – HCC) jest najczęściej występującym pierwotnym nowotworem złośliwym wątroby. Szacuje się, że stanowi 80-90% wszystkich przypadków zachorowań na raka wątroby. Rak wątroby jest jednym z szybciej rosnących i gorzej rokujących nowotworów. Stanowi ok. 5,4% wszystkich nowotworów złośliwych.

Większość przypadków HCC wynika z przewlekłych chorób wątroby, takich jak przewlekłe zakażenie wirusami zapalenia wątroby typu B i C, alkoholizm a w rezultacie marskość wątroby, czy stłuszczenie wątroby. Niemniej jednak, niektóre dziedziczne schorzenia mogą wpłynąć na zwiększenie ryzyka HCC. Szacuje się, że dziedziczne zaburzenia mogą stanowić około 5-10% przypadków raka wątrobowokomórkowego.

Do takich czynników dziedzicznych należą:

Hemochromatoza – choroba polegająca na nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie. Zwiększa to ryzyko uszkodzenia wątroby i może prowadzić do rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Główną przyczyną powstawania tej choroby są zaburzenia genu HFE.

Polecane badanie: Analiza DNA całej sekwencji kodującej genu HFE, ale również genów TFR2, HJV, HAMP oraz SLC40A1 metodą NGS w poszukiwaniu mutacji germinalnych.

Choroba Wilsona – rzadkie zaburzenie metaboliczne, w którym dochodzi do nadmiernego gromadzenia miedzi w organizmie. Może prowadzić do marskości wątroby i w konsekwencji do raka wątrobowokomórkowego. Główną przyczyną powstawania tej choroby są zaburzenia genu ATP7B.

Polecane badanie: Analiza DNA całej sekwencji kodującej genu ATP7B metodą NGS w poszukiwaniu mutacji germinalnych.

Alfa-1-antytrypsyna – niedobór tego białka może prowadzić do chorób wątroby, zwłaszcza marskości, a to zwiększa ryzyko HCC. Główną przyczyną powstawania tej choroby są zaburzenia genu SERPINA1.

Polecane badanie: Analiza DNA całej sekwencji kodującej genu SERPINA1 metodą NGS w poszukiwaniu mutacji germinalnych.

Rodzinne przypadki raka wątrobowokomórkowego (HCC) są rzadkie, ale w niektórych rodzinach można zauważyć pewne genetyczne predyspozycje do rozwoju tego typu raka. Mogą to być zaburzenia dotyczące mutacji w genach związanych z metabolizmem, naprawą DNA, regulacją wzrostu komórek oraz mechanizmami obrony przed uszkodzeniami wątroby. Są to min.:

Zespół Li-Fraumeni – Jest to zespół genetyczny związany z mutacjami w genie TP53, który predysponuje do wielu nowotworów, w tym raka wątroby. Osoby z tym zespołem mają wyższe ryzyko wystąpienia różnych nowotworów, w tym HCC, w młodszym wieku.

Polecane badanie: Analiza DNA całej sekwencji kodującej genu TP53 metodą NGS w poszukiwaniu mutacji germinalnych.

 Zespół hepatoblastoma – Choć hepatoblastoma to przede wszystkim nowotwór wątroby występujący u dzieci, istnieje dziedziczny zespół związany z mutacjami w genie CTNNB1, który zwiększa ryzyko rozwoju tego typu nowotworu i w niektórych przypadkach może prowadzić do HCC w późniejszym życiu.

Polecane badanie: Analiza DNA całej sekwencji kodującej genu CTNNB1 metodą NGS w poszukiwaniu mutacji germinalnych.

W przypadku raka wątrobowokomórkowego (HCC) znacznie częściej wykrywa się różne zmiany genetyczne, które pojawiają się w raz z rozwojem tego nowotworu. Zmiany te mogą dotyczyć zarówno genów supresorowych (odpowiedzialnych za kontrolowanie wzrostu komórek), jak i genów onkogennych (związanych z niekontrolowanym wzrostem komórek).

Mutacje w genie TP53 są powszechne w HCC i występują w około 30-40% przypadków tego nowotworu. W wyniku mutacji białko p53 nie jest w stanie skutecznie kontrolować nieprawidłowego wzrostu komórek, co sprzyja rozwojowi raka.

Mutacje w genie CTNNB1 prowadzą do stabilizacji białka beta-kateniny, co powoduje aktywację nieprawidłowego szlaku sygnalizacyjnego Wnt/β-katenina. To z kolei prowadzi do nadmiernej proliferacji komórek i rozwoju HCC lub wcześniej wspomnianej hepatoblastomy. Mutacje w CTNNB1 występują
w około 20-30% przypadków HCC, szczególnie w przypadku guzów związanych z wirusowym zapaleniem wątroby typu C i marskością wątroby.

Mutacje w regionie promotora genu TERT prowadzą do nadmiernej aktywności telomerazy, co skutkuje utrzymaniem lub wydłużeniem telomerów. W rezultacie komórki nowotworowe mogą unikać naturalnego procesu starzenia się, co sprzyja ich niekontrolowanemu wzrostowi. Mutacje w TERT są obecne w 30-40% przypadków HCC, zwłaszcza w guzach rozwijających się na tle marskości wątroby.

Mutacje w genie ARID1A mogą prowadzić do utraty funkcji białka, co prowadzi do nieprawidłowej regulacji ekspresji genów i zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów. Zaburzenia w tym genie występują w około 10-20% przypadków HCC i są często związane z guzami rozwijającymi się w wyniku przewlekłego zapalenia wątroby.

Pozostałe geny, których zaburzenia są często wykrywane w DNA guza nowotworowego to, KRAS, NRAS, BRAF, CDKN2A, PTEN, PIK3CA, RB1 i MDM2.

Polecane badania (badanie z tkanki guza): Analiza DNA całej sekwencji kodującej genów TP53, CTNNB1, TERT, ARID1A, KRAS, NRAS, BRAF, CDKN2A, PTEN, PIK3CA, RB1 i MDM2 metodą NGS w poszukiwaniu mutacji somatycznych lub kompleksowe profilowanie somatyczne (np.TSO500 Illumina)

Badania MMR, MSI i TMB – zaburzenia w genach zaangażowanych w naprawę niedopasowania DNA pojawiają się nie tylko w wyniku zespołu Lyncha. U niektórych osób zmiany w tych genach nie są dziedziczone, ale powstają lokalnie (jako mutacje somatyczne) w wyniku procesu starzenia się organizmu lub innych przyczyn, które nie są dobrze poznane. Dlatego też zdiagnozowanym już pacjentom zaleca się wykonanie badań, które:

– określają stan predyspozycji do tworzenia się mutacji, wynikający z upośledzonej naprawy niedopasowania DNA (MMR),

– określają niezgodności liczbie powtórzeń nukleotydów w regionach mikrosatelitarnych DNA (MSI) lub – określają stopień ekspozycji na kancerogeny w przypadku TMB.

Wyżej opisane zaburzenia często pojawiają się w obrębie genów MLH1, PMS2, MSH2, MSH6.
Dodatkowo plusem wykonania takiego badania jest fakt, iż w przypadku wykazania MMRd, MSI-H i TMB-H istnieje możliwość zastosowania terapii tumor-agnostycznej lub immunoterapii pembrolizumabem.

Polecane badania (badanie z tkanki guza):

• Badanie DNA w kierunku wykrycia niestabilności mikrosatelitarnej metodą real-time PCR
• Analiza immunohistochemiczna ekspresji białek MMR

• Kompleksowe profilowanie somatyczne (np.TSO500 Illumina)

Oznaczenie statusu HER2 – HER2, czyli receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, jest białkiem biorącym udział w prawidłowym wzroście komórek. Niektóre typy komórek nowotworowych wytwarzają większe niż normalnie ilości HER2, w tym w raku wątrobowokomórkowym. Aby określić status HER2 najczęściej wykonuje się test w kierunku oznaczenia ilości białka HER2 na powierzchni komórek nowotworowych lub oznaczenia, ile kopii genu HER2 znajduje się w komórkach nowotworowych. Wynik takiego badania pomoże w dobraniu odpowiedniej terapii nowotworowej np. pertuzumab lub trastuzumab dla pacjentów HER2-dodatnich.

Polecane badania (badanie z tkanki guza):

• Badanie ekspresji HER2 metodą immunohistochemiczną (nadekspresja białka)
• Badanie ekspresji HER2 metodą FISH (nadekspresja genu)
• Analiza całej sekwencji genu HER2 (ERBB2) metodą NGS

Badanie fuzji genowych – najczęściej badanymi fuzjami są fuzje genów NTRK1/2/3 z innymi genami, co powoduje powstanie nieprawidłowych białek TRK, a ich nieprawidłowe działanie prowadzi do powstania nowotworów. Wykrycie fuzji genowych umożliwia terapie przy użyciu takich leków jak repotrectinib, larotrectinib i entrectinib.

Polecane badanie: Analiza DNA/RNA z guza nowotworowego w kierunku obecności fuzji NTRK metodą NGS.

  

Bibliografia:

1. Fayazzadeh, S., Ghorbaninejad, M., Rabbani, A. et al. Predictive three-biomarker panel in peripheral blood mononuclear cells for detecting hepatocellular carcinoma. Sci Rep 14, 7527 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-58158-9
2. Peruhova M, Banova-Chakarova S, Miteva DG, Velikova T. Genetic screening of liver cancer: State of the art. World J Hepatol. 2024 May 27;16(5):716-730. doi: 10.4254/wjh.v16.i5.716. PMID: 38818292; PMCID: PMC11135278.
3. Pascale RM, Calvisi DF, Feo F, Simile MM. Genetic Predisposition to Hepatocellular Carcinoma. Metabolites. 2022 Dec 25;13(1):35. doi: 10.3390/metabo13010035. PMID: 36676960; PMCID: PMC9864136.
4. Toh MR, Wong EYT, Wong SH, Ng AWT, Loo LH, Chow PK, Ngeow J. Global Epidemiology and Genetics of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2023 Apr;164(5):766-782. doi: 10.1053/j.gastro.2023.01.033. Epub 2023 Feb 2. PMID: 36738977.