Badania genetyczne w czerniaku
Czerniak to rodzaj raka skóry, który zaczyna się w komórkach wytwarzających barwnik, zwanych melanocytami. Rak ten zwykle występuje na obszarach, które są rzadko wystawiane na działanie promieni słonecznych; nowotwory najczęściej występują na plecach u mężczyzn i na nogach
u kobiet. Czerniak zwykle występuje na skórze (czerniak skóry), ale w około 5 % przypadków rozwija się w melanocytach w innych tkankach, w tym w oczach (czerniak błony naczyniowej oka) lub błonach śluzowych wyścielających jamy ciała, takich jak wilgotna wyściółka jamy ustnej (czerniak błony śluzowej). Czerniak może rozwinąć się w każdym wieku, ale najczęściej występuje u osób w wieku od 50 do 70 lat, a coraz częściej występuje u nastolatków i młodych dorosłych.
Wiemy, że około 90% czerniaków jest spowodowanych wysoką ekspozycją na promieniowanie UV. Oznacza to, że większość przypadków raka skóry, w tym czerniaka, przypisuje się czynnikom środowiskowym, które następnie powodują somatyczne mutacje genetyczne wywołujące nowotwór. Jednakże około 8% osób, u których niedawno zdiagnozowano czerniaka, ma krewnego pierwszego stopnia chorego na czerniaka. Oznacza to, że istnieją mutacje genetyczne, które zwiększają rodzinne ryzyko zachorowania na czerniaka.
Poniżej opisujemy wszystkie badania molekularne, które warto wykonać, aby określić swoje ryzyko zachorowania na czarniaka lub aby poznać możliwości leczenia przy już zdiagnozowanym nowotworze.
Badanie mutacji w genie BRAF – Gen BRAF należy do klasy genów znanych jako onkogeny. Koduje on białko, które jest częścią szlaku sygnalizacyjnego znanego jako szlak RAS/MAPK, który reguluje wzrost i podział komórek, proces dojrzewania komórek do pełnienia określonych funkcji (różnicowanie), ruch komórek (migracja) i apoptozę. Mutacje w genie BRAF wykrywa się w komórkach nowotworowych u ponad 50% zdiagnozowanych pacjentów. Do jednej z najczęstszych mutacji należą BRAF V600E i V600K. Wykrycie mutacji w genie BRAF otwiera drogę do stosowania wielu typów terapii celowanych w tym przy użyciu inhibitorów BRAF i inhibitorów MEK.
Polecane badania (badanie z tkanki guza):
- analiza całej sekwencji kodującej genu BRAF metodą NGS
- analiza występowania mutacji V600E oraz mutacji V600K metodą RT-PCR
Białko programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1) jest inhibitorem zarówno nabytej, jak
i wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Ulega ekspresji poprzez aktywowanie komórek układu odpornościowego i zapobiega atakowi układu odpornościowego na zdrowe komórki. Ligand (antygen) programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1) jest białkiem transbłonowym, które jest uważane za czynnik współhamujący odpowiedź immunologiczną. Może łączyć się z PD-1 w celu zmniejszenia namnażania się komórek PD-1 przy czym hamować wydzielanie cytokin i hamować apoptozę. Czerniak należy do nowotworów, które często wykazują podwyższoną ekspresję PD-1/PD-L1, a inhibitory ukierunkowane na PD-1/PD-L1 takie jak pembrolizumab i dostarlimab będą odpowiednie do leczenia nowotworu. Dodatkowo stosowany jest również atezolizumab, który może być podawany pacjentom z somatyczną mutacją w genie BRAF.
Polecane badanie (badanie z tkanki guza):
- badanie ekspresji antygenu PD-L1 metodą immunohistochemiczną
Badanie fuzji genowych – najczęściej badanymi fuzjami są fuzje genów NTRK1/2/3 z innymi genami, co powoduje powstanie nieprawidłowych białek TRK, a ich nie prawidłowe działanie prowadzi do powstania nowotworów. Wykrycie fuzji genowych umożliwia terapie przy użyciu takich leków jak larotrectinib, entrectinib i selpercatinib.
Polecane badanie (badanie z tkanki guza):
- analiza DNA/RNA z guza nowotworowego w kierunku obecności fuzji NTRK metodą NGS
Badanie rodzinnej predyspozycji do zachorowania na czerniaka – W około 10 % przypadków czerniak występuje u wielu członków tej samej rodziny. W przeciwieństwie do sporadycznego czerniaka, te przypadki rodzinne są zwykle spowodowane dziedzicznymi zmianami genetycznymi, które zwiększają ryzyko rozwoju tego typu nowotworu. Mutacje w genie CDKN2A są najczęściej wykrywane i stanowią 22% przypadków.
Mutacje w genach CDK4, TERT, POT1, ACD, TERF2IP, MITF i BAP1 są rzadsze niż w CDKN2A, ale mogą predysponować do wczesnego wystąpienia czerniaka i zwiększać ryzyko rozwoju innych nowotworów, takich jak nieczerniakowe nowotwory skóry i raka piersi, raka trzustki, raka jajnika, raka szyjki macicy i raka żołądka.
Polecane badanie: Analiza całej sekwencji kodującej genów CDKN2A, CDK4, TERT, POT1, ACD, TERF2IP, MITF i BAP1 metodą NGS w poszukiwaniu mutacji germinalnych.
Bibilografia:
- Soura E, Eliades PJ, Shannon K, Stratigos AJ, Tsao H. Hereditary melanoma: Update on syndromes and management: Genetics of familial atypical multiple mole melanoma syndrome. J Am Acad Dermatol. 2016 Mar;74(3):395-407; quiz 408-10. doi: 10.1016/j.jaad.2015.08.038. PMID: 26892650; PMCID: PMC4761105.
- Quek C. Genetics and Genomics of Melanoma: Current Progress and Future Directions. Genes (Basel). 2023 Jan 16;14(1):232. doi: 10.3390/genes14010232. PMID: 36672973; PMCID: PMC9859125.
- Teixido C, Castillo P, Martinez-Vila C, Arance A, Alos L. Molecular Markers and Targets in Melanoma. Cells. 2021 Sep 5;10(9):2320. doi: 10.3390/cells10092320. PMID: 34571969; PMCID: PMC8469294.
- https://medlineplus.gov/genetics/condition/melanoma/#causes