Terapie celowane i immunoterapia w czerniaku

Czerniak występuje znacznie rzadziej niż niektóre inne rodzaje nowotworów skóry. Jest on jednak bardziej niebezpieczny, ponieważ jest znacznie bardziej prawdopodobne, że rozprzestrzeni się na inne części ciała, jeśli nie zostanie wcześnie wykryty i leczony.

Zalecenia dotyczące leczenia czerniaka zależą od wielu czynników, w tym od grubości pierwotnego czerniaka, tego czy rak się rozprzestrzenił, stadium, obecności określonych zmian genetycznych w komórkach, tempa wzrostu i innych schorzeń pacjenta. Terapie stosowane przy zaawansowanym stadium czerniaka zostały radykalnie zrewolucjonizowane dzięki rozwojowi terapii celowanych. Poniżej opisujemy możliwe metody leczenia czerniaka w odniesieniu do wykrytych u pacjenta zmian genetycznych.

Inhibitory BRAF –  Prawie 50% pacjentów chorych na czerniaka z ma wykrywaną mutację w genie BRAF. Inhibitory BRAF to leki, które celują w białka, które zostały źle uformowane w wyniku mutacji BRAF V600E i V600K i pomagają spowolnić wzrost nowotworu u pacjentów z zaawansowanym lub nawracającym czerniakiem. Co ważne, leków tych nie powinni stosować pacjenci bez mutacji w genie BRAF, ponieważ mogą być one potencjalnie szkodliwe. Do leków z grupy inhibitorów BRAF należą: dabrafenib, encorafenib, wemurafenib.

Inhibitory MEK – Gen MEK współpracuje z genem BRAF, więc leki blokujące białka MEK mogą również pomóc w leczeniu czerniaka ze zmianami w genie BRAF. Inhibitory MEK obejmują trametynib, kobimetynib i binimetynib.

Ponieważ geny BRAF i MEK kodują białka będące częścią tego samego szlaku sygnalizacyjnego znanego jako szlak RAS/MAPK, często stosowane są razem, dając lepsze rezultaty niż podawanie pojedynczego leku.

Terapie tumoragnostyczne. Czyli leki, które nie są specyficzne dla określonego rodzaju nowotworu i miejsca w którym się rozpoczął, ale skupiają się na konkretnej zmianie genetycznej. Przykłady takich leków przeznaczone dla pacjentów z czerniakiem obejmują: larotrektynib i entrektynib. Leki te są przeznaczone dla pacjentów, u których wykryto fuzję genów NTRK.

Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego

Ważną częścią układu odpornościowego jest jego zdolność do powstrzymywania się od atakowania zdrowych komórek w organizmie. W tym celu wykorzystuje on białka „punktów kontrolnych”. Komórki czerniaka czasami zmieniają działanie tych punktów kontrolnych tak, aby uniknąć ataku ze strony układu odpornościowego. W przypadku wystąpienia takiego mechanizmu stosuje się leki, zwane inhibitorami punktów kontrolnych, które mogą pomóc układowi odpornościowemu znaleźć i zaatakować komórki czerniaka. Do leków takich należą:

• Pembrolizumab i niwolumab czyli leki ukierunkowane na PD-1, białko występujące na limfocytach T, które zwykle pomaga zapobiegać atakom tych komórek na inne komórki w organizmie. Blokując PD-1, leki te wzmacniają odpowiedź immunologiczną przeciwko komórkom czerniaka.
• Atezolizumab czyli lek ukierunkowany na PD-L1, białko spokrewnione z PD-1, które występuje w niektórych komórkach nowotworowych i komórkach układu odpornościowego. Lek ten można stosować z kobimetynibem i wemurafenibem u osób chorych na czerniaka z mutacją genu BRAF.
• Ipilimumab to kolejny inhibitor białek punktów kontrolnych, ale ma inny cel. Blokuje CTLA-4, białko występujące w limfocytach T.

Immunoterapia Interleukiną-2 – to rodzaj immunoterapii aktywującej limfocyty T. Czasami podaje się go osobom z czerniakiem z przerzutami. Liczba osób, u których to leczenie jest skuteczne, jest podobna do liczby ipilimumabu (około 16%), przy czym całkowita odpowiedź występuje u mniej niż 10% osób.

Terapia wirusowa zwana także wirusami onkolitycznymi lub terapią doogniskową. Niektóre wirusy można modyfikować w laboratorium tak, aby infekowały i zabijały głównie komórki nowotworowe. Taki rodzaj immunoterapii obejmuje talimogen laherparepwek (T-VEC). T-VEC można stosować w leczeniu nieresekcyjnego czerniaka w III i IV stadium.

Bibliografia

1. Namikawa K, Yamazaki N. Targeted Therapy and Immunotherapy for Melanoma in Japan. Curr Treat Options Oncol. 2019 Jan 24;20(1):7. doi: 10.1007/s11864-019-0607-8. PMID: 30675668; PMCID: PMC6344396.
2. Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ, Simeone E, Grimaldi AM, Maio M, Palmieri G, Testori A, Marincola FM, Mozzillo N. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med. 2012 Jul 9;10:85. doi: 10.1186/1479-5876-10-85. PMID: 22554099; PMCID: PMC3391993.
3. Sanlorenzo M, Vujic I, Posch C, Dajee A, Yen A, Kim S, Ashworth M, Rosenblum MD, Algazi A, Osella-Abate S, Quaglino P, Daud A, Ortiz-Urda S. Melanoma immunotherapy. Cancer Biol Ther. 2014 Jun 1;15(6):665-74. doi: 10.4161/cbt.28555. Epub 2014 Mar 20. PMID: 24651672; PMCID: PMC4049781.
4. Ferrucci PF, Pala L, Conforti F, Cocorocchio E. Talimogene Laherparepvec (T-VEC): An Intralesional Cancer Immunotherapy for Advanced Melanoma. Cancers (Basel). 2021 Mar 18;13(6):1383. doi: 10.3390/cancers13061383. PMID: 33803762; PMCID: PMC8003308.