Terapie celowane i immunoterapia w raku płuca
Rak płuc jest najczęściej diagnozowanym nowotworem na świecie i charakteryzuje się wysokim wskaźnikiem śmiertelności. Jest również jednym z najbardziej intensywnie badanym typem nowotworu. Wybór leczenia najczęściej zależy od typu, stadium i indywidualnego przypadku pacjenta z rakiem płuc.
Tradycyjne leczenie oparte jest na lekach, które zabiją komórki nowotworowe, ale też i zdrowe komórki organizmu. Nowe leki, zwane terapiami celowanymi, pomagają zmniejszyć uszkodzenia zdrowych komórek. Koncentrują się na komórkach nowotworowych, zakłócając ich wzrost i funkcjonowanie.
Terapia celowana jest powszechnie określana jako metoda leczenia pacjentów, u których występują pewne nieprawidłowości w obrębie nowotworu, zmian w DNA guza. Zmiany te mogą obejmować mutacje, addycje, delecje lub rearanżacje DNA. Niektóre metody leczenia raka płuc mogą „celować” bezpośrednio w te zmiany.
Inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), czyli leki, które blokują działanie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) – białka, które może działać nieprawidłowo, a w konsekwencji sprzyjać wzrostowi komórki, blokować apoptozę, zwiększać produkcję czynników angiogenezy i ułatwiać proces powstawania przerzutów. Leki te przeznaczone są dla pacjentów EGFR dodatnich, czyli u których wykryto nieprawidłowości w genie EGFR. W Polsce lekami z tej grupy wpisanymi na listę refundacyjną jest erlotinib i dakomitynib. Refundacją objęto również ozymertynib, stosowany w terapii pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją EGFR, u których wystąpiła oporność na leczenie pierwszej linii i ujawniła się mutacja T790M powodująca tę oporność.
Do innych leków z tej grupy należą:
- Afatinib
- Gefitinib
- Amivantamab (zatwierdzony jako lek drugiej linii w przypadku pacjentów, u których wykryto insercję eksonu 20 EGFR)
Inhibitory kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK). Gen ALK odpowiedzialny jest za rozwój jelit i układu nerwowego. Ulega ekpresji na wczesnym etapie rozwoju człowieka i jest wyłączany, gdy struktury te zakończą swój rozwój. Niestety, u niektórych osób zostaje on ponownie włączony i tworzy fuzję z innymi genami. Uaktywniony gen pomaga w rozwoju komórek nowotworowych. Inhibitory ALK pomagają zatrzymać ten proces. Dla polskich pacjentów pierwszym lekiem wprowadzonym na listę refundacyjną był alektynib. Lekami, które rozszerzyły te listę są ceretynib, kryzotynib (stosowane również u pacjentów obciążonych fuzją genu ROS1) oraz brygatynib stosowany w II linii leczenia.
Terapie tumor-agnostyczne. Czyli leki, które nie są specyficzne dla określonego rodzaju nowotworu i miejsca w którym się rozpoczął, ale skupiają się na konkretnej zmianie genetycznej. Przykłady takich leków przeznaczone dla pacjentów rakiem płuc obejmują:
- larotrektynib i entrektynib. Leki te są przeznaczone dla pacjentów, u których wykryto fuzję genów NTRK i ROS1.
- selperkatynib i pralsetinib. Leki te stosuje się w przypadku pacjentów z potwierdzoną z fuzją genu RET z innymi genami.
- dabrafenib z trametynibem. Tę kombinację 2 różnych leków stosuje się w leczeniu nowotworów z mutacjami BRAF.
Leki ukierunkowane na METex14. Onkogen MET koduje receptor transbłonowej kinazy tyrozynowej, który reguluje procesy fizjologiczne, takie jak embriogeneza, gojenie ran, angiogeneza i proliferacja komórek. W przeciwieństwie do innych receptorów kinazy tyrozynowej, zmiany w MET wpływają na więcej niż jeden mechanizm onkogenny, czyli powoduje mutacje punktowe w domenie kinazy tyrozynowej, utratę całego eksonu 14, nadekspresję genu i białka MET i fuzje z innymi genami. Lekami zalecanymi dla pacjentów z tego typu mutacjami są Kapmatynib i Tepotinib. Leki te nie są w Polsce refundowane.
Leki ukierunkowane na mutacje KRAS. Mutacja KRAS G12C to jedna z najczęstszych mutacji genetycznych występujących u osób chorych na raka płuc. Szacuje się, że występuje ona u około 20 do 25% osób chorych na raka. U pacjentów, u których wykryto te mutacje stosuje się dwa leki, po otrzymaniu immunoterapii lub w połączeniu z chemioterapią – adagrasib i sotorasib (lek refundowany).
Terapia ukierunkowana na HER2. HER2, czyli gen pełniący nadzór nad pracą ludzkiego naskórkowego receptora czynnika wzrostu, zaangażowanego w kontrolę wzrostu i przeżycia komórek. Zwiększona liczba kopii genu HER2 powoduje, że komórki wytwarzają zbyt dużo białka HER2 (nadekspresja białka). W przypadku osób z zaawansowanym rakiem płuc z dodatnim statusem HER2, efektywną opcją może być leczenie przy użyciu leku enhertu, czyli koniugatu trastuzumabu cytotoksycznego leku i przeciwciała skierowanego przeciw HER2.
Immunoterapia pembrolizumabem i dostarlimabem. Układ odpornościowy ma za zadanie znaleźć, zaatakować i zniszczyć obce komórki, przy czym oszczędzając zdrowe komórki organizmu. Dzieje się to przy pomocy tzw. „punktów kontrolnych” czyli białek znajdujących się na komórkach odpornościowych, które muszą zostać aktywowane, aby rozpocząć odpowiedź immunologiczną.
Komórki nowotworowe czasami znajdują sposoby na wyciszenie tych punktów kontrolnych, aby uniknąć ataku ze strony układu odpornościowego. Jednym z głównych szlaków prowadzących do wyciszenia aktywności limfocytów jest szlak PD-1/PD-L1. Przy tego typu zaburzeniach podaje się syntetyczne ludzkie przeciwciała monoklonalne IgG4 takie jak pembrolizumab. Przeciwciało to wiążąc się z PD-1 hamuje interakcje z ligandami PD-L1 na komórkach nowotworowych.
W przypadku pacjentów z rakiem płuc oznaczenie procentu komórek ulegających ekspresji PD-L1 jest wyjątkowo ważne, ponieważ w zależności od stopnia ekspresji tego białka dopasowywany jest schemat leczenia. Poniżej niektóre z opcji leczenia:
ekspresja PD-L1 < 50%
- terapia pembrolizumabem połączona z chemioterapią
- terapia I linii niwolumabem i ipilimumabem
ekspresja PD-L1 ⩾ 50%
- leczenie I linii monoterapią cemiplimabem lub atezolizumabem
- leczenie adjuwantowe atezolizumabem po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na związkach platyny
Należy jednak pamiętać, że immunoterapię można stosować tylko u pacjentów, u których nie wykryto mutacji w genach EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, NTRK.
Inhibitory angiogenezy – Aby nowotwory mogły rosnąć, muszą tworzyć nowe naczynia krwionośne, które zapewnią im odżywienie. Proces ten nazywany jest angiogenezą. Inhibitory angiogenezy pomagają zatrzymać powstawanie nowych naczyń krwionośnych. Inhibitory te to na ogół przeciwciała monoklonalne, które atakują śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń (VEGF), białko pomagające
w tworzeniu nowych naczyń krwionośnych. Przykłady inhibitorów VEGF:
- bewacyzumab stosuje się w skojarzeniu z chemioterapią, immunoterapią lub lekiem celowanym erlotynibem
- ramucirumab stosuje się w skojarzeniu z lekiem celowanym erlotynibem lub chemioterapią.
Bibliografia
Majeed U, Manochakian R, Zhao Y, Lou Y. Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: current advances and future trends. J Hematol Oncol. 2021 Jul 8;14(1):108. doi: 10.1186/s13045-021-01121-2. PMID: 34238332; PMCID: PMC8264982.
Yumura M, Nagano T, Nishimura Y. Novel Multitarget Therapies for Lung Cancer and Respiratory Disease. Molecules. 2020 Sep 1;25(17):3987. doi: 10.3390/molecules25173987. PMID: 32882995; PMCID: PMC7504797.
Taniguchi H, Sen T, Rudin CM. Targeted Therapies and Biomarkers in Small Cell Lung Cancer. Front Oncol. 2020 May 20;10:741. doi: 10.3389/fonc.2020.00741. PMID: 32509576; PMCID: PMC7251180.
https://www.cancer.net/cancer-t%C3%BDpes/lung-cancer-non-small-cell
https://www.cancer.org/cancer/types/lung-cancer.html